编者按：近年来，合成致死策略成为癌症治疗的新兴方向。利用癌细胞在细胞周期中的“弱点”易倍策略，科学界正通过合成致死机制寻找抗癌新疗法。作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托其独特的一体化、端到端CRDMO平台，持续赋能全球合作伙伴的创新抗癌疗法研发。
我们体内每天都有数以亿计的细胞在进行分裂，这个精密的过程受到严格的调控。细胞从一次分裂结束到下一次分裂开始，要经历一个称为“细胞周期”的过程，其中包括G1期（合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（合成后期）和M期（分裂期）。为了确保每次分裂都能准确无误，细胞在关键节点设立了“检查点”，确保DNA复制完整、损伤修复完成后，才允许进入下一个阶段。
然而，癌细胞显然是个例外。它们之所以能无限增殖，正是因为这些检查点功能出现了紊乱。值得注意的是，许多癌细胞在G1/S检查点上存在缺陷。常见的
p53基因突变、CCNE1基因扩增等，都会导致G1/S检查点功能丧失。这些癌细胞为了生存，转而更加依赖另一个检查点：G2/M检查点。
这就为科学家提供了一个绝佳的窗口。通过抑制G2/M检查点中的关键调控蛋白，可以迫使那些携带DNA损伤的癌细胞进入分裂阶段易倍策略，导致染色体分配错误、细胞无法正常分裂，最终走向死亡。
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这种治疗策略被称为“合成致死”，它的精妙之处在于对健康细胞影响较小。正常细胞拥有完整的G1/S和G2/M检查点，如同拥有双重保险，即使G2/M检查点被暂时抑制，G1/S检查点仍能发挥作用。而癌细胞因为已经失去G1/S检查点，更加依赖G2/M检查点，因此在治疗面前更加脆弱。
其中，膜相关酪氨酸/苏氨酸1激酶（PKMYT1）是细胞周期的关键调控因子，其通过抑制CDK1的磷酸化参与G2/M期转变，因此被视作极具潜力的癌症治疗靶点。目前，多项研究正致力于研发PKMYT1抑制剂，以合成致死机制治疗PKMYT1依赖性癌症。
在一项近期研究中易倍策略，科学家通过对数万种化合物的筛选，发现了一个对PKMYT1具有抑制活性的化合物。不过，最初的化合物存在明显缺陷：它容易在体内转化为有毒物质，并且无法区分癌细胞内的目标蛋白和其他类似蛋白，可能导致严重副作用。
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研究团队通过巧妙的结构改造，成功解决了这些问题。特定基团的替换不仅消除了毒性隐患，还诱导目标蛋白发生构象变化，形成额外的结合位点，大大增强了药物与目标蛋白的结合力。
经过多轮优化获得的化合物，在纳摩尔浓度下就能有效抑制目标蛋白功能，并且在动物模型中显著抑制肿瘤生长。它还表现出良好的口服吸收特性，在体内能够维持较长时间的有效浓度，为临床给药提供了便利。论文显示，药明康德为这项研究提供了赋能。
这项研究展示了一种全新的PKMYT1抑制剂设计策略，也为未来癌症治疗开辟了新的道路。随着相关临床研究的推进，这种基于合成致死原理的治疗策略，有望为特定基因背景的癌症患者带来新的希望。
参考资料：
[1] Discovery of Naphthyridinone Derivatives as Selective and Potent PKMYT1 Inhibitors with Antitumor Efficacy. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00114
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